鼻咽癌是我国尤其是南方地区最常见恶性肿瘤之一[1]，放疗是鼻咽癌最主要的治疗方法。随着IMRT广泛应用和放化疗联合的开展，鼻咽癌疗效有了较大提高，5年LRFS为83.0%～91.8%，5年RRFS率为91.0%～96.4%[2,3,4]。另一方面，4%～10%的初诊鼻咽癌发生远处转移[5,6]，治疗后远处转移率为15%～30%[7]，因此复发和转移仍是鼻咽癌治疗失败的主要原因。研究表明，无论是复发还是远处转移者，早期患者预后明显好于晚期患者[8,9]；同时，再次治疗也会给患者带来较大的并发症[10]，因此如何早期、正确地诊断鼻咽癌复发和转移具有重要临床意义。
病理确诊的鼻咽癌，根治性放疗后临床肿瘤全消，治疗结束6个月以后，局部或区域再次出现与原肿瘤病理类型相同的肿瘤称为复发鼻咽癌[11,12]。根据复发部位不同，鼻咽癌局部复发可无任何症状，亦可出现涕血、耳鸣、鼻塞、头痛等症状，体检可能有颅神经麻痹表现。这些症状和体征既可能是原肿瘤症状、体征的延续，亦可能是放疗后改变所引起，因此并无特异性。鼻咽镜检查是鼻咽癌放疗后随诊以及怀疑局部复发最简单常用的方法。鼻咽镜下腔内复发可见鼻咽腔不对称、黏膜隆起、糜烂或肿块，但对鼻咽腔外的肿瘤复发常难以发现。研究表明，鼻咽镜检查发现鼻咽复发的敏感性为66.6%，特异性为95%，阳性预测值为66.6%，阴性预测值为95%[13]。鼻咽癌区域复发表现为颈部肿块，体检可发现颈部淋巴结肿大。但由于放疗后局部纤维化等原因，并非所有的区域复发临床检查均能发现颈部肿块，临床触诊发现肿块亦可能是放疗后淋巴结炎性改变或淋巴结反应性增生，有研究发现，颈部触诊的敏感性为73.3%，特异性为60%，阳性预测值为50%～70%，阴性预测值为80%～90%[14,15,16]。虽然症状和临床检查并不能直接诊断鼻咽癌复发，但由于其简单易行的特点，并可提示需进行的进一步检查方法，因此详细询问患者病史、症状和全面仔细的临床检查是随诊及诊断鼻咽癌复发必不可少的一环。
Ng等[17]研究表明，在初诊鼻咽癌的诊断中，经鼻咽刷片EBV DNA检查与鼻咽镜检查具有相似的敏感性(98.9%和94.0%)、特异性(99.3%和97.1%)、阳性预测值(96.9%和85.0%)、阴性预测值(99.7%和98.9%)；在复发鼻咽癌的诊断中，Lam等[18]发现复发组鼻咽黏膜刷片EBV-DNA水平为2.38(1.4～3.3)，未复发组平均EBV-DNA水平为0.17(0～1.0)(P＝0.000)。此外，亦有研究探讨鼻咽刷片LMP-1、EBNA-1对于诊断鼻咽癌局部复发的价值，如Hao等[19]报道了鼻咽刷片LMP-1、EBNA-1诊断鼻咽癌局部复发的敏感性和特异性分别为91.7%和98.6%。虽然这些研究表明鼻咽刷片行EBV相关检查具有一定的临床意义，但只适用于鼻咽腔内复发者，而且只能作为复发诊断的间接指标而起辅助诊断作用。
虽然Meta分析结果表明，血清VCA-IgA诊断初诊鼻咽癌敏感性和特异性可达90%以上[20]，而且经过有效治疗后患者VCA-IgA滴度逐渐下降，并在复发时逐渐升高[21]。但即使治疗后肿瘤控制患者VCA-IgA可持续存在较长的时间，因此在诊断鼻咽癌复发中的价值有限。
研究表明，96%的高发区鼻咽癌患者血浆中的可检出EBV-DNA，而正常人群中仅7%可检出EBV-DNA[22]。血浆EBV-DNA经有效治疗后迅速下降，外科手术切除后鼻咽癌患者血浆EBV-DNA的中位半衰期为139 min[23]，经放疗的鼻咽癌患者血浆EBV-DNA的中位半衰期为3.8 d[24]。治疗后如果鼻咽癌患者的EBV-DNA升高往往提示肿瘤进展，并且早于影像学检查[22,25]。需要注意的是，由于放疗后局部纤维化及血管闭塞等原因影响了EBV DNA释放进入血液循环等原因，鼻咽癌复发患者血浆EBV-DNA阳性率仅为51%～63%，远低于初治和远处转移患者，影响了其在诊断复发鼻咽癌中的应用价值。但也有研究认为，鼻咽癌颅底复发者血浆EBV DNA检测仍具有较高的敏感性和特异性[26]，可能的原因是颅底位于照射野边缘从而接受了相对较低的照射剂量，局部纤维化和血管闭塞程度较轻从而对EBV DNA释放影响较小。总之，血浆EBV DNA检测对诊断高发区鼻咽癌治疗后肿瘤进展具有较大的价值，放疗后EBV DNA再次升高往往提示肿瘤进展，但难以鉴别局部、区域进展或是远处转移，因此在临床怀疑鼻咽癌复发的患者中建议常规进行血浆EBV DNA检测，对于阳性或进行性升高者需要进行包括局部、区域和常见转移部位的全面的检查。
鼻咽癌局部复发的影像学检查方法包括解剖影像CT、MRI以及分子影像PET、PET-CT等。鼻咽癌局部复发在CT和MRI上表现为新出现的肿块或原肿块增大、鼻咽腔或咽旁间隙不对称、颅底骨质新破坏或渐进性破坏增大，以上表现增强扫描时可见不同程度的强化。此外，鼻咽癌复发在MRI DWI扫描时常表现为弥散受限的高亮信号。研究表明MRI显示鼻咽癌软组织侵犯、颅底和颅内病变优于CT[26]，特别是对鉴别肿瘤复发和炎症以及放疗后改变优于CT[27]。
鼻咽癌放疗后局部复发与放疗后纤维化病灶的鉴别仍然是目前影像诊断的难点。PET在残留或复发灶区域由于肿瘤细胞的高代谢表现为放射性物质高浓聚，在瘢痕区则为低浓聚。所以PET在鉴别放疗后局部异常改变是纤维化瘢痕还是肿瘤残留或复发上具有一定优势。Liu等[28]系统地回顾了关于PET、MRI和CT对于鼻咽癌残留、复发诊断的相关文献，结果显示PET诊断鼻咽癌局部复发的敏感性为95%，高于CT (76%)和MRI (78%)；PET诊断鼻咽癌局部复发的特异性为(90%)，也高于CT (59%)和MRI (76%)(P<0.001)。另一项Meta分析结果也表明PET对于鼻咽癌局部残留和/或复发诊断的敏感性和特异性均较高，敏感性为93%，特异性为87%[29]。PET-CT与MRI在诊断某些鼻咽癌复发时具有互补作用。通过MRI的动态变化对判断鼻咽复发具有重要的临床意义和价值。有研究报道，MRI对早期放射性脑病的诊断和对于一些细微解剖结构如海绵窦、视神经管等侵犯范围要优于PET-CT[30]，而PET-CT也能为MRI有疑问者提供有价值的补充信息[31]，如PET-CT较MRI更容易区分颅底骨质复发和放疗后骨髓炎或骨坏死。颅底骨质复发在PET-CT中表现为放射性浓聚灶，放疗后骨髓炎或骨坏死中则表现为放射性稀疏、缺损，两组较容易鉴别。
超声检查在诊断鼻咽癌放疗后颈部复发中敏感性达96.8%，但特异性较低[31]。CT、MRI在诊断颈部淋巴结转移具有相似的敏感性、特异性，其准确性可达81%～93%[32]。而PET-CT在诊断颈部淋巴结复发的准确性方面明显较传统的影像学检查高，其敏感性为100%，特异性为95.7%，阳性预测值为80%，阴性预测值为100%[33]。
由于MRI可较好地显示肿瘤大小和范围，尤其是在显示颅底和颅内病变，以及在鉴别复发和放疗后炎性病变、纤维化等方面的优势，临床上怀疑鼻咽癌复发应首选包括颅底、鼻咽和全颈部的MRI检查，如诊断有疑问可根据情况加做PET-CT检查。
组织病理学检查是确诊鼻咽癌的金标准，怀疑鼻咽癌局部复发应根据情况选择合适的方法尽可能取得病变组织行病理学检查。对于鼻咽腔内复发者，多采用鼻咽镜引导下活检病理检查，其敏感性为83.3%，特异性100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为97.5%[34]。它具有创伤小、可重复进行、准确性高等特点。但只适用于腔内病变，对于颅底、鼻窦、黏膜下及咽旁复发难以取材。对于颅底、鼻窦可疑复发患者，可行鼻内镜引导下活检。应用鼻内镜行鼻咽颅底活检术诊断鼻咽癌放疗后鼻咽颅底复发的敏感性、特异性和正确率分别为90%、97.8%和95.0%[35]。然而，鼻内镜引导下鼻咽颅底活检术技术要求较高，且需要全身麻醉，重复使用较不方便。
对于鼻咽癌颈部可疑复发患者，可选择颈部肿块细针穿刺细胞学检查，其敏感性和特异性均为75%，阳性预测值为93.8%～100%，阴性预测值为37.5%～42.9%[36]。如果颈部肿块细针穿刺检查有疑问，也可选择肿块切除活检术，既可以起到诊断的目的，又可以达到治疗的效果[13]。
总之，临床怀疑局部或区域复发，应采集详细的病史，询问患者症状并进行详细的体格检查、鼻咽镜检查和血浆EBV DNA检测，并行颅底、鼻咽和全颈MRI检查。对于腔内复发必须在鼻咽镜引导下行活检，必要时可反复取材。对于复发位于鼻咽腔以外，亦应取得患者配合，争取行颅底、鼻窦等区域活检以明确诊断。如患者拒绝活检，可密切观察局部病变变化，如出现渐进性颅底骨质破坏或肿块逐渐增大，则临床诊断多可成立。具体流程见图1。
鼻咽癌远处转移包括初诊远处转移和经治疗后出现的远处转移。50%以上转移性鼻咽癌患者无明显症状和体征，亦有部分患者可出现一些全身或局部症状。主要的全身症状包括不明原因的发热、贫血、乏力、食欲减退、进行性消瘦等。
由于转移部位不同，鼻咽癌远处转移亦可能出现一些转移器官特异性的症状。鼻咽癌骨转移最常累及的部位为体中线的椎骨，其转移率依次为腰椎、胸椎、骶尾骨/髂骨、肋骨、胸骨和上下肢近端等。骨转移最早也是最常见的症状是局部疼痛，初始为间歇性，逐渐发展为持续性，无明显的昼夜差异。其他症状包括肿瘤椎体转移压迫脊髓可引起相应平面以下感觉、运动障碍甚至完全消失、病理性骨质以及肿瘤生长导致周围软组织肿胀等。鼻咽癌胸腔内转移至一定程度后可出现咳嗽、气促、胸痛等症状，尤其是肿瘤位于肺中央或伴肺门淋巴结转移时，咳嗽、气促等症状可在转移早期出现，但多数肺部转移早期位于肺叶外带，因此多数患者可无任何症状。若肿瘤侵犯胸膜可有较剧烈的胸痛，肿瘤进一步生长可出现胸腔积液等，部分鼻咽癌肺转移可伴有肥大性骨关节病，需注意与原发性肺癌相鉴别。部分肝转移者影响肝脏功能后可出现皮肤黄染、上腹部不适或疼痛、食欲下降以及恶心甚至呕吐等症状，晚期可出现肝肿大、腹腔积液、低蛋白血症以及凝血障碍等功能不良的表现。
多数鼻咽癌远处转移者实验室检查无异常，部分患者可有非特异性的检查异常如贫血、肝功能异常LDH升高、碱性磷酸酶升高，血钙升高等，其中最重要的实验室检查是血浆EBV DNA检测。
90%以上的初诊高发区鼻咽癌患者血浆EBV DNA升高，成功治疗后随着肿瘤消退其拷贝数迅速下降[23]。Chan等[37]研究结果显示放疗结束后血浆EBV-DNA升高者肿瘤进展的相对危险度为11.9，阳性预测值和阴性预测值分别为87%和83%。Wang等[25]探讨了血浆EBV-DNA和PET-CT在判断鼻咽癌疾病进展中的价值，该研究中5例临床症状(骨4例、肺1例)和PET-CT均提示转移的患者，检测血浆EBV-DNA阴性，无1例经病理和随访提示转移；36例血浆EBV-DNA阳性患者均确诊肿瘤进展，而且远处转移者血浆EBV-DNA拷贝数高于局部、区域复发者。其中50%局部区域复发鼻咽癌患者血浆EBV-DNA阳性，而远处转移者EBV DNA阳性率高达96%。而且从治疗结束至血浆EBV-DNA阳性时间为190 d，较治疗结束至临床诊断远处转移时间早3.5个月，说明血浆EBV DNA检测可早期提示肿瘤转移。龚晓昌等[38]研究了360例鼻咽癌放疗后患者，49例出现远处转移者中的45例血浆EBV-DNA阳性。需要注意的是，虽然EBV-DNA检测可以提示肿瘤进展，但目前认为它不能鉴别复发和转移，更不能提示转移部位，需要进一步影像学检查才能证实。
影像学检查是诊断鼻咽癌远处转移的重要手段。鼻咽癌远处转移常规检查方法包括CT、胸片、腹部B超以及全身骨显像。Teo等[39]的研究发现在初诊时采用上述检查方法，约10%～15%的转移患者会被漏诊并最终导致治疗失败。因此，寻找更敏感的检查方式成为研究的热点。
近年来，PET－CT、全身MRI等影像手段越来越多地应用于鼻咽癌远处转移的诊断。Liu等[40]比较了PET-CT与常规方法对鼻咽癌远处转移诊断的价值。PET-CT的敏感性为82.0%，特异性为97.1%，准确性为94.0%；而常规方法的敏感性为32.8%，特异性为96.7%，准确性为83.7%。由于PET-CT比常规影像学检查有较高的敏感性和准确性，因此对初诊高危远处转移者以及治疗后高度怀疑转移者可以根据实际情况优先选择使用。此外，也有研究认为，无论是在敏感性(77.8%∶72.2%)、特异性(98.5%∶97.7%)还是准确性(90.5%∶87.8%)方面，全身MRI都与PET-CT相似[41]。
(1)骨转移：鼻咽癌最常见的远处转移是骨转移。骨转移的诊断一般应满足以下两个条件之一：①临床或病理诊断原发肿瘤，骨病变活检符合原发肿瘤转移；②原发肿瘤病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现[25]。
骨转移的常规影像学检查主要包括常规X线、CT、全身骨扫描和MRI等。在常规X线和CT图像上，鼻咽癌骨转移多表现为受累骨呈溶骨性改变(约占2/3)，其次为成骨性(约占1/5)和混合性(约占1/10)。溶骨性改变的表现为边缘不规则的虫蚀样，成骨性改变主要表现为点状或片状的密度增高影。骨扫描上的主要表现为点状或小片状、多发性、散在分布，与鼻咽癌常见转移部位相一致的异常放射性浓聚区。MRI上特征性的表现为T1加权像上高信号的骨髓被低信号的肿瘤所取代，T2加权像上可呈等信号或高信号影，脂肪抑制加权像上见黑色骨髓背景上的高信号影，增强扫描显示肿瘤不同程度的强化，DWI序列见病灶弥散明显受限，结合ADC可有助于鉴别良恶性病变。
骨X线检查迄今仍是诊断鼻咽癌骨转移最基本的方法，但缺点是敏感性低[42]。CT显示骨转移较常规X线敏感，尤其是CT图像可以显示骨小梁和骨密度的改变、周围软组织反应以及肿瘤侵犯血管神经间隙等，CT在诊断骨转移的另一个优势是指导穿刺活检，但对于无反应性新骨形成或肿瘤没有破坏骨皮质等的显示较差；骨扫描诊断骨转移的敏感性达62%～89%，较X线或CT检查骨转移早3～6个月[43]，但局限在骨髓腔的肿瘤多不能显示，而且放射性核素浓聚仅反映局部成骨活性增加间接提示转移，因此特异性较差。MRI检查骨转移的敏感性和特异性分别达到90%～100%和70%～100%，是常规检查中最准确的方法，对椎体及附件的显示较好，而且可以准确判断肿瘤与脊髓的关系，因此怀疑椎体转移建议行MRI检查；但对于肋骨转移的显示敏感性较差，可能是由于肋骨红骨髓较少的缘故，因此如果考虑肋骨转移时可选择CT扫描代替MRI检查。国外很多学者认为，PET-CT技术与核素骨显像两者均具有相同的高敏感性，但在准确性和特异性方面前者要优于后者。PET-CT显示溶骨性病灶优于核素骨显像，且发现骨髓转移的敏感性较高，其缺点是价格昂贵。
由于骨扫描一次检查可反映全身骨情况，因此仍为目前临床诊断鼻咽癌转移的首选方法。如果扫描结果有骨转移的特征性改变，并且至少有一个核素浓聚部位与疼痛部位一致，诊断多可确立。如果与临床表现不一致，则需进一步行浓聚部位或疼痛部位的MRI检查，必要时可加做PET-CT检查。
病理活检通常被作为诊断骨转移瘤的金标准。所有怀疑骨转移而影像学检查有疑问者，只要无活检禁忌，应尽量取得患者配合争取行活检病理检查以明确诊断。活检方法包括粗针穿刺活检和细针穿刺活检，二者无论在敏感性(79.2%和79.1%)和特异性(81.8%和72.7%)方面均无显著性差异，各单位可根据各自情况选择穿刺活检方法，必要时还可行开放性手术活检，以明确诊断[44]。总体而言，骨穿刺活检是一种微创并发症较低的诊断方法，其总体并发症发生率约3.5%[41]，如出血发生率为1.1%～2.6%[42]，肿瘤种植发生率约0.5%[43]。
(2)肺转移：肺转移的影像检查包括胸部X线平片、胸部CT。二者在影像图上呈现相似的特征：2 cm以下多表现为边界清晰的圆形结节，外带多于内带，肿瘤进一步生长可表现为结节状，边界欠清，有时可见结节内空洞形成，有时可见胸腔积液，但钙化极罕见。转移瘤常多发，但亦可单发。
胸片是最基本的检查，但对小的转移瘤敏感性较低。一般认为肿瘤直径10～15 mm是胸片能否识别的界限，胸片对外周型小结节的假阴性诊断率为47.5%，其中10 mm以下者达80%[44]。此外，由于技术本身的限制，胸片对检出胸膜下、纵隔旁、心脏附近等肿块较为困难。CT的分辨率高，横断面无影像重叠，解剖关系清楚，可以显示胸片难以显示的区域，特别是胸膜下、纵隔旁、肋膈窦等处病变。此外，CT对肺部肿块或结节具有更高的敏感性，对肺结节诊断的总体敏感性34%～97%；特异性54%～93%；阳性预测值47%～96%[45]。螺旋CT诊断肺内<6 mm及≥6 mm转移结节的敏感性分别为61%～83%，82%～100%[46,47,48,49]。与病理连续切片的动物实验对照研究显示，螺旋CT对直径≤5 mm及>5 mm的肺转移结节的检出率分别为44%及91%；但对<2 mm的微转移灶检出率不足10%[50]，所以一般认为螺旋CT对肺部肿块的检出极限是3 mm，<3 mm的肿块CT检查仍易漏诊。
与胸片和肺部CT检查相比，PET-CT具有更高的敏感性，但其特异性并无明显优势。一项Meta分析结果显示PET-CT诊断肺转移瘤的敏感性和特异性分别为96.8%和71.8%[51]。特异性较低的原因主要是由于肺部炎症对诊断产生的干扰。研究表明肺部感染高发区和低发区PET-CT诊断肺部恶性肿瘤的特异性分别为61%和77%[52]。因此PET-CT显像对肺转移瘤，尤其是单个转移灶的鉴别诊断价值有限。目前认为，胸部CT应作为肺转移的基础筛查手段，有疑问者可加做PET-CT检查。
活检病理检查是确诊肺转移的金标准，尤其是单个肿块或结节，影像表现不典型时，应积极争取患者同意行经皮肺穿刺检查以获取组织或细胞行病理或细胞学检查。除少数情况如胸腔积液或肿块位于胸膜下，穿刺可在超声引导下进行外，多数穿刺应在CT引导下进行，以明确肿块与心脏、大血管的关系，并确认穿刺针位于肿块内再抽取组织以提高诊断的准确性和减少并发症。病理检查除常规形态学外，建议加做免疫组化或原位杂交以明确肿瘤与EBV关系，更好地鉴别原发肿瘤和转移瘤。总体而言，肺穿刺病理检查的敏感性和准确性均可达到90%以上，常见的并发症包括气胸(20%)、出血(11%)、咳血(5%)，但多数为一过性，无需特殊处理。严重并发症包括气体栓塞(0.01%～0.21%)、肿瘤种植(0.012%～0.061%)等[53]。
(3)肝转移：鼻咽癌肝转移以弥漫性多发转移为主，右叶多于左叶，单发转移约占15%，单发或转移数目较少时多位于肝脏边缘的肝实质内，大小不等，但多以5 cm以下结节为主。影像检查主要包括超声、CT、MRI和PET-CT等。超声、CT、MRI、PET-CT诊断肝转移瘤的敏感性分别为43%、67%、64%、73%，特异性分别为96%、91%、91%、100%[54,55]。随着超声成像设备及超声对比剂的快速发展应用，超声造影明显提高了超声检出病变的敏感性、特异性以及其在肝脏局灶性病变鉴别诊断中的地位。肝脏特异性磁共振对比剂的应用，肝转移瘤的诊断率也明显提高。增强超声、特异性增强MRI诊断肝转移瘤的敏感性分别为90.8%、95.4%，特异性分别为84.5%、70.8%，阳性预测值分别为97.1%、97.3%，阴性预测值分别为67.1%、77.3%，准确性分别为90.2%、91.0%[56]。因此，对于肝转移瘤的诊断，超声可以作为基础性筛查手段，诊断有疑问时行超声造影或增强MRI检查，必要时行PET-CT检查。
肝转移瘤诊断的金标准为穿刺细胞学或病理检查。临床上最常采用的肝脏穿刺病理或细胞学检查为经皮肝肿瘤穿刺(超声引导±造影剂、CT引导)。其他方法包括经静脉肝肿瘤穿刺、腔内超声引导肝肿瘤穿刺。无论采用何种方法，穿刺成功率为81.48%～96.5%[57]。文献报道，单纯细针穿刺细胞学检查诊断肝肿块或结节的敏感性为78.4%，特异性为97.4%；联合细胞学＋病理检查可提高诊断敏感性和特异性至85.1%和98.7%，确诊率为87.6%～96.0%[58]。总体而言，肝脏穿刺病理或细胞学检查是一种比较安全有效的方法，其并发症约5%，包括疼痛、出血、胆漏、肿瘤种植等；严重并发症约为0.56%[59,60]。
总之，依靠详细的病史、临床表现、典型的影像学表现和高发区患者EBV DNA检测结果，多数鼻咽癌远处转移可以获得诊断。最终的确诊依靠病理学检查，对于拒绝病理检查而其他检查方法又不典型的患者，临床上应密切随访，及时获得正确诊断。鼻咽癌转移诊断流程见图2。
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